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Terapie di associazione di Ipilimumab, Nivolumab e Brentuximab vedotin nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario

Riconoscendo che il microambiente immunosoppressivo promuove la crescita del tumore nel linfoma di Hodgkin, si è ipotizzato che l'attivazione dell'immunità possa aumentare l'attività della chemioterapia mirata.
Sono state valutate la sicurezza e l'attività delle combinazioni di Brentuximab vedotin ( Adcetris ) con Nivolumab ( Opdivo ) o Ipilimumab ( Yervoy ), o entrambi nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario.

In uno studio multicentrico, in aperto, di fase 1/2, i pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario di età pari o superiore a 18 anni che avevano recidivato dopo almeno una linea di terapia, con un ECOG performance status di 2 o inferiore, un'adeguata funzione dell'organo e del midollo, senza disfunzione polmonare, erano eleggibili per l'inclusione.

Gli obiettivi primari della fase 1 erano determinare la dose massima tollerata e le tossicità dose-limitante di Brentuximab vedotin combinato con Ipilimumab ( gruppo Ipilimumab ), Nivolumab ( gruppo Nivolumab ) o entrambi ( gruppo terapia tripletta ), utilizzando un disegno di incremento della dose con coorti di espansione.

Durante la fase di aumento della dose, i pazienti sono stati arruolati in sequenza in una delle 6 coorti: gruppo Ipilimumab con Brentuximab vedotin fisso 1.8 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg ( coorte A ) o 3 mg/kg ( coorte B ); gruppo Nivolumab con Nivolumab fisso 3 mg/kg con Brentuximab vedotin 1.2 mg/kg ( coorte D ) o 1.8 mg/kg ( coorte E ); gruppo di terapia tripletta con Nivolumab fisso 3 mg/kg e Ipilimumab fisso 1 mg/kg con Brentuximab vedotin 1.2 mg/kg ( coorte G ) o 1.8 mg/kg ( coorte H ).

Altri pazienti sono stati arruolati nella fase di espansione alle stesse dosi delle coorti B, E e H.
Tutti i farmaci sono stati somministrati per via endovenosa; Brentuximab vedotin e Nivolumab sono stati somministrati ogni 3 settimane, Ipilimumab è stato somministrato ogni 6 settimane nel gruppo Ipilimumab e ogni 12 settimane nel gruppo terapia tripletta. Tutti i pazienti eleggibili e trattati sono stati inclusi nell'analisi.

Tra il 2014 e il 2017, sono stati arruolati 64 pazienti; due pazienti nel gruppo Ipilimumab e un paziente nel gruppo Nivolumab sono stati esclusi a causa di ineleggibilità dopo l'arruolamento e 61 erano valutabili.

In 4 pazienti sono state riportate in totale 6 tossicità dose-limitanti e le dosi utilizzate nelle coorti B, E e H sono state stabilite come dosi massime tollerate e i pazienti sono stati successivamente arruolati nelle coorti di espansione ( C, F e I ) con questi schemi di dosaggio.

Ci sono stati 10 ( 43% ) eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento nel gruppo Ipilimumab, 3 ( 16% ) nel gruppo Nivolumab e 11 ( 50% ) nel gruppo con terapia tripletta, che hanno incluso 8 su 64 pazienti ( 13% ) con eruzione cutanea, e colite, gastrite, pancreatite e artrite, e chetoacidosi diabetica che si sono verificate ciascuna in un paziente ( 2% ).

Ci sono stati 2 decessi correlati al trattamento ( 3% ), uno nel gruppo Nivolumab e uno nel gruppo terapia tripletta.

Il tasso di risposta globale ( ORR ) è stato del 76% nel gruppo Ipilimumab, dell'89% nel gruppo Nivolumab e dell'82% nel gruppo terapia tripletta, e il tasso di risposta completa ( CRR ) è stato del 57% nel gruppo Ipilimumab, 61% nel gruppo Nivolumab e 73% nel gruppo terapia tripletta.

Con un follow-up mediano di 2.6 anni nel gruppo Ipilimumab, 2.4 anni nel gruppo Nivolumab e 1.7 anni nel gruppo di terapia tripletta, la sopravvivenza libera da progressione ) PFS ) mediana è stata di 1.2 anni nel gruppo Ipilimumab, ma non è stata raggiunta negli altri due gruppi di trattamento.
La sopravvivenza globale ( OS ) mediana non è stata raggiunta in nessuno dei gruppi.
Ci sono chiare differenze nell'attività e nella tossicità dei tre regimi di combinazione.
La tollerabilità e l'attività preliminare per i due regimi più attivi, Brentuximab vedotin con Nivolumab e la terapia tripletta, saranno confrontate in uno studio randomizzato di fase 2. ( Xagena2020 )

Diefenbach CS et al, Lancet Haematology 2020; 7: 660-670

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